免疫治疗使肿瘤患者在不幸中迎来了幸运和光明。有先进的药物与手段、有医者的仁术与温度、有药企的担当与情怀，才能为患者带来生的希望。作为民族品牌的优秀创新免疫治疗药物，替雷利珠单抗在肺癌领域的前瞻性探索和真实世界临床都已留下了深刻的印迹，并在继续为更多患者带去希望。为了让广大临床医生更好地应用免疫治疗“武器”，提升肺癌诊疗管理水平，中国医学论坛报社携手百济神州公司特设“大医论道”系列访谈，围绕临床病例，聆听肿瘤专家细叙大医心路，分享诊疗经验，传递免疫治疗力量。本期特医院叶书成教授分享一例局部晚期肺鳞癌患者治疗故事。（本病例诊疗经过整理由姜颖哲医师协助完成）
采访实录
叶书成教授
医院
主任医师
医院胸部肿瘤科主任、放疗科主任
华人肿瘤放射治疗协作组委员
中国医药教育协会老年医学与健康促进专业委员会常委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会食管癌学组委员
山东省老年学会肿瘤学分会副主任委员
山东省老年医学会肿瘤靶向及维持治疗专业委员会副主任委员
山东省医师协会肿瘤放疗医师分会胸部肿瘤亚专业委员会副主委
山东省医学会放射肿瘤学分会食管癌学组副组长
山东省医师协会肿瘤多学科综合治疗专业委员会常委
山东省医学会放射肿瘤学分会常委
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会常委
山东省抗癌协会生物治疗分会常委
山东省抗癌协会肺癌分会常委
山东省医师协会肿瘤放射医师分会常委
中国北方肿瘤协作组委员
美国ThomasJeffersonUniversityCancerCenter访问学者
主要从事胸部肿瘤尤其是肺癌的放化疗综合诊治
姜颖哲医师
医院
日本大阪大学医学博士
济宁医学院讲师
所属学会：日本癌学会、日本基因治疗学会
合适时机、合适治疗：多学科协作、多模式联合，不可手术局部晚期NSCLC治愈充满希望
根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的年全球最新癌症负担数据，肺癌仍是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。尽管我国肺癌早期诊断率在逐渐提升，但目前绝大多数患者初诊时分期仍较晚。相较于早期和晚期肺癌患者，局部晚期有其特殊性，部分病例为潜在可根治型，虽无法手术根治，但通过同步放化疗和后续免疫巩固治疗仍有机会获得长期生存甚至达到治愈。
本文分享的ⅢA期肺鳞癌病例正是如此，由于原发灶位置特殊，若选择手术治疗则需行全肺切除，对患者术后生活质量影响巨大。为了保证患者尽可能有质量地长生存，我们选择了同步放化疗序贯免疫巩固治疗策略，充分体现了多学科协作、多模式联合的优势，即能够为患者在恰当的时机施行恰当的治疗，从而带来显著的生存获益。
以实力闻名远近：精细亚专科分野，强大多学科配置，高效一体化诊治
来我院就诊之前，患医院医院，明确诊断后慕名选择来我们科室寻求进一步诊治，这也得益于我们数十年发展和积淀在省内形成的良好口碑和盛名。医院是山东省的核心医疗中心之一，我们肿瘤科也是省级重点专科，医院还是本科室，都一直非常注重学科建设。肿瘤科早在年就进行了精细的亚专科划分，包括头颈部、呼吸系、消化系、乳腺甲状腺、泌尿生殖系肿瘤科，不同亚专科聚焦于相应瘤种领域。胸部肿瘤科涉及了食管癌、肺癌、纵隔肿瘤等的综合诊治，整体水平居于山东省鲁西南地区领先地位。
医院肿瘤科特色
鉴于Ⅲ期肺癌诊治的复杂性与特殊性，胸部肿瘤科专门成立了Ⅲ期肺癌多学科诊疗中心，集结了胸部肿瘤科、胸外科、放疗科、呼吸内科、病理科、影像科等多学科的专家协作诊治，使患者在一个中心就能解决多个科室的相关问题，避免了患者往返于各科室的疲惫，缩短了就诊周期，提高了诊疗效率，节约了医疗资源，大大优化了患者和家属的就医感受，能够更好地满足需求，为患者带来更好的生存预后。这些优势也使得本中心吸引了大量慕名而来的患者就医。
医院肿瘤诊疗中心优势
“你不是一个人在战斗”：全程心理建设，为高效诊治铺平前路
绝大多数肿瘤患者初次诊断时都会产生怀疑、焦虑、恐惧等负面情绪。尽管近年来随着科普宣传的加强和资讯获取的便利，公众普遍对肺癌这一疾病已不再那么陌生，但当其真正落到一个个体身上、一个家庭之中时，这种精神打击还是很强烈的。这例患者也是如此。对罹患肿瘤的不幸，我们真诚地表达同情；同时告诉患者目前已有了哪些新的有效的治疗手段，且我们的肺癌多学科诊疗中心有一支高水平的专业队伍全程为患者讨论和量身制订个体化的诊疗方案，尽力让患者在不幸之中感到幸运、看到希望，从而积极地配合诊治，对提升治疗的耐受性和效果也会有潜在的积极作用。
叶书成教授在门诊为患者诊治
本例患者在外院已通过气管镜活检病理确诊为肺鳞癌，有了定性诊断，我们还需要分期诊断和完善的基线资料（如肿瘤标志物水平等）。结合PET-CT检查，明确为ⅢA期（cT4N1M0期），虽无远处转移，但存在肺门淋巴结转移。基因检测未发现驱动基因突变。尽管部分检查费用较为昂贵，但通过我们前期的充分沟通，患者和家属深知这些检查的重要作用，均积极完成。
“忽如一夜春风来”：免疫巩固治疗突破同步放化疗数十年“天花板”
尽管患者右肺原发灶体积并不大，但位置特殊，正好在肺门血管处，且侵犯了肺门大血管，还合并有肺门淋巴结转移。如果选择手术治疗，则需行全肺切除术，手术创伤巨大，且术后肺功能会严重受损，患者日常活动量稍大即可能出现呼吸困难，远期生活质量堪忧。由于放疗技术和系统治疗疗效的进步，目前指南已不建议这类患者进行手术。同步放化疗已是标准治疗方式，早期很多研究证实其远期疗效并不亚于手术，更重要的是能够最大限度保留肺组织、保存肺功能，避免患者生活质量的急剧下降。
肿瘤治疗发展史是循序渐进的过程。尽管同步放化疗效果与手术相当，中位总生存期（OS）约为27个月，但这样的预后水平在肿瘤科医生的期望中是远远不够的，我们希望能达到更长的OS、实现更高的治愈率。在免疫治疗加入前，受限于系统治疗手段的选择和疗效，尽管研究者们不断通过调整放疗方案、更换同步化疗方案或联合抗血管生成治疗、联合诱导化疗或巩固化疗等方式以期突破同步放化疗疗效“天花板”，但结果并不理想，一直未能逾越OS30个月“大关”。PACIFIC研究的成功确证了在同步放化疗基础上序贯免疫巩固治疗为不可手术局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）带来的显著生存获益，中位OS达47.5个月，4年OS率达49.6%，刷新了历史数据。由此，该方案也已成为国内外指南推荐的标准方案。本例患者体力状态也较好（PS评分为0分），经多学科团队（MDT）讨论和医患沟通，我们选择了“PACIFIC模式”治疗方案，即同步放化疗后序贯免疫巩固治疗。
但PACIFIC研究中采用的是进口免疫治疗药物，价格非常昂贵，多数患者难以负担，此例患者也不例外。彼时我国自主研发的创新PD-1抑制剂替雷利珠单抗在鳞状和非鳞状NSCLC的高级别研究数据均已公布，显示了非常好的疗效和安全性，在真实世界临床实践中也已开始广泛应用，其高性价比优势为国内患者雪中送炭。同时，不同于其他PD-1抑制剂，替雷利珠单抗独特的结构优化潜在增强了抗肿瘤活性和安全性，在我们前期的应用中，替雷利珠单抗相关的免疫相关不良事件发生率也很低。百济神州公司还配备有专业的团队协助临床医生管控药物相关不良反应，提供患者咨询服务。这些都是这例患者选择替雷利珠单抗进行巩固维持治疗的重要原因。
“挽狂澜于萌芽”：高效启航，低毒续航，管理护航
患者整个治疗过程进展顺利，2个周期同步放化疗后疗效评估即达部分缓解（PR），咳嗽、咳痰症状也明显缓解。随后开始替雷利珠单抗单药巩固维持治疗，3个周期后影像学复查显示右肺原发灶较前进一步缩小，阻塞性肺不张明显改善，疗效评价达大PR。目前已完成4个周期免疫维持治疗，仍在持续中，总体安全性良好。尽管患者有20余年慢性支气管炎和肺气肿病史，还伴有肺大疱，治疗期间也未出现免疫相关性肺炎、放射性肺损伤等不良事件。可喜的是，今年1月替雷利珠单抗肺鳞癌适应症正式获批，之后药品也大幅降价，可及性进一步提高。
患者治疗前后右肺原发灶变化
值得分享的是，患者治疗全程良好的安全性管理得益于我们治疗团队成熟的经验、完善的体系和到位的患者教育。总结起来很简单，但执行起来涉及到很多细节。高效低毒方案的优选、治疗前患者耐受能力的充分评估是成功的开始，尤其是对于这类多模式联合治疗，由于治疗强度较高，更需注重耐受性和安全性。治疗过程中的严密监测、紧密的医患沟通都是及时发现不良反应、早期有效防治的有力保障。治疗前详细的患者教育非常有助于患者有意识地感知不良反应症状、及时向医护人员报告。我们也希望患者和家属都能积极地参与到治疗安全性的管理中来。做好这些细节，肿瘤治疗才能够顺利完成，也间接节约了医疗支出，提高了疗效。
医院编撰的诊疗手册及患教资料
可及可负担，才有真正“获得感”：民族品牌药物让更多患者受惠于免疫治疗进步
不仅是Ⅲ期驱动基因阴性NSCLC，相较于化疗时代，免疫治疗也使Ⅳ期驱动基因阴性NSCLC患者生存预后有了质的飞跃，对于PD-L1高表达人群，5年生存率甚至能达到40%左右，彻底改写了治疗格局。且对PD-L1低表达或阴性人群，免疫治疗联合化疗也同样能带来生存获益。但在年以前，国内只有进口免疫治疗药物可用，可及性差，通俗言之，多数普通家庭的患者都用不起。如今有了替雷利珠单抗这类高性价比之选，我们清晰看到，目前绝大部分患者能够负担，有药可用又能用得起才可谈及生存获益。
至今年6月，替雷利珠单抗联合化疗已全面获批晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗适应症，并成为中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中首个且唯一获得驱动基因阴性晚期NSCLC一/二线免疫治疗全人群推荐的国内自主研发PD-1抑制剂，在肺鳞癌一线治疗中还获得了Ⅰ级推荐。这对于驱动基因阴性NSCLC这个庞大的患者群体而言具有非常重要的现实意义。无论对医生还是患者，这些利好消息都是极大的喜讯。我们也殷切期待替雷利珠单抗两项肺癌适应症能早日进入国家医保药品目录，在小细胞肺癌领域的研究能早日开花结果，造福更多肺癌患者。
精无止境是医生和研究者追求的目标。在药物研发的同时，免疫治疗还有很多需要我们继续深入探索的细节问题，包括疗效预测生物标志物的探寻、通过各种联合方案进一步提高疗效等。需要解决的细节永远都不会少，没有最好，只有更好！
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