尚方慧诊
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前言
此前的文章中，我们讲述了肺结节的定义、分类、发病风险和恶性概率等基本信息，以及肺结节需要接受的高分辨率薄层CT检查。医生对肺结节的初步评估包括了患者的临床特征，影像学特征，有时需要结合定量模型预测，以确定肺结节良恶性的可能性，从而决定下一步的处理原则。发现肺结节后通常建议接受CT随访监视，由于绝大多数肺结节都不是癌症，少部分患者需要活检或接受手术等治疗。本文主要讲述医生对肺结节的评估以及不同肺结节的处理原则。
肺结节良恶性的初步评估
医生对肺结节的初步评估包括了患者的临床特征，影像学特征，有时需要结合定量模型预测，以确定肺结节良恶性的可能性，以及下一步的处理原则。
肺结节患者的相关临床特征：
和恶性肿瘤可能性增加相关的临床特征包括患者年龄较大和潜在的危险因素。然而，年龄较轻和缺乏风险因素并不能排除恶性肿瘤的诊断。
患者年龄：随着年龄的增长，恶性可能性增加。大多数肺部偶发性结节的指导方针都认为年龄5岁或以上的肺结节患者有潜在癌症风险。
肺癌的危险因素：有吸烟史的肺结节患者，肺癌的概率较高。其他危险因素包括家族史、女性、肺气肿、先前的恶性肿瘤病史和石棉接触史等。
非肺癌的危险因素：免疫低下患者（如服用抗移植反应药物的病人）的结节更可能是感染，而不是恶性肿瘤。
肺结节在影像学上的相关特征：
在出具胸部CT扫描报告时，影像科医生会评估CT上发现的肺结节的大小、密度衰减程度、是否生长、钙化等特征。LUNG-RADS系统还会给出一个0-4的数字进行分类。
医生通过胸部CT评估肺结节的特征包括：
1、肺结节大小：多个临床研究一致认为，结节大小是预测恶性肿瘤的一个独立因素。不管是回顾性系列，还是前瞻性的筛查试验数据，都证实恶性肿瘤的风险随结节大小的增加而上升。
2、结节密度衰减：结节所致衰减增加（密度减少）或减少（密度增加），可将病变分类为实性或亚实性（纯磨玻璃或部分实性）。实性肺结节更常见，但部分实性肺结节有更高的恶性可能性。
、结节形态—实性结节or亚实性结节：根据影像学上的形态，肺结节被分类为实性结节或亚实性（SSN）结节，亚实性结节（SSN）进一步细分为纯磨玻璃结节PGGN（即没有实性成分）和部分实性结节PSN（即同时有磨玻璃和实性成分）。具体可阅读肺结节定义、分类、恶性比例和风险因素。
随着世界范围内腺癌发病率的上升和CT检查的日益增多，亚实性结节的发病率也在增加。最常见的以磨玻璃形态观察到的组织学类型为非典型腺瘤性增生（AAH）、原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）。
4、对比同一患者在不同时间的影像检查，判断结节是否生长或稳定：再次强调，需要接受高分辨率薄层CT（厚度约1毫米）才可能进行结节生长的可靠评估，医院是没有高分辨率薄层CT的（CT排数64排及以上）。
扫描技术的差异，例如此前的胸部CT使用的是厚层CT而不是薄层CT，可能会使得尺寸对比不准确，尤其是对于较小的结节。不同医生结果解读的差异性也是一个因素，特别是对于小结节。一项研究发现，当测量结节大小为20毫米或更小时，同一医生解读的差异和不同医生解读差异的最大值分别能达到1.2毫米和1.7毫米。这意味着，只有当一个结节直径生长超过这些极限值时，我们才能较为自信地说，结节生长了。
年发布的LUNG-RADS分类系统认为结节尺寸增加至少1.5毫米才算生长。一些指南认为，对于实性结节，大于2毫米的尺寸的增加才被定义为“结节生长”。
除了直径大小外，评估癌症的体积倍增时间（VDT）的研究也有助于预测肺结节中恶性的可能性。
钙化和脂肪：钙化模式有时可用来可靠地诊断偶发性肺结节为良性。
边界和肺叶位置：虽然结节边界的出现可以提示诊断，但不能可靠区分良性结节和恶性结节。通常，良性结节有明确的，平滑的边界，而恶性病变有毛刺状或小叶边界。虽然大多数有毛刺边缘的病变是恶性的，但也可以看到良性病变。相反，平滑的边缘不排除恶性肿瘤有许多肺转移，高达20%的肺癌有平滑的边缘。
虽然恶性结节可在肺的任何肺叶中发现，但位于上叶的结节是恶性的可能性更大。在一项对超过个结节的研究中，在诊断为恶性肿瘤的个结节中，几乎有三分之二位于上叶。此外，在CT上观察到的77个周旁结节中，没有一个被报告为恶性。
评估肺结节的定量风险预测模型
肺结节的处理原则是基于对个体恶性风险的估计。虽然结节大小和形态仍然是医生用来预测风险的主要因素，考虑额外的临床危险因素也很重要，包括吸烟、暴露于其他致癌物、肺气肿、纤维化、上叶位置、肺癌家族史、年龄和性别等。因为这些因素多种多样，而且对结节恶性风险的影响也不一致，因此一系列复杂的风险评估模型也基于此应运而生。
目前对于偶发性肺结节，常见的是根据美国胸科医师协会（ACCP）提出的类别来分配高、中、低风险。
风险评估及风险模型：低概率/低风险（＜5%）
中等概率（5到65%）
高概率/高风险（＞65%）
低风险，指的是那些患癌风险不足5%的人群，这与年轻、较少的吸烟、较小的结节、光滑的外形以及上叶之外的位置分布相关。高风险人群包括高龄、长期吸烟、结节较大、边缘不光滑或毛刺状以及上叶分布。中等风险人群则指那些混合了低风险和高风险临床特点的人群。为了估计高风险，建议将ACCP中等风险（5%–65%风险）和高风险（65%风险）类别结合起来。
许多临床医生凭直觉估计恶性肿瘤的概率。不同医生的判断可能出现不一致，建议患者多咨询几个经验丰富的医生获得第二意见后再行决定。
肺结节处理原则：Fleischner协会的肺结节指南和LUNG-RADS分类系统
癌症/癌前病变的诊断和治疗复杂，但又性命攸关，且可能花费巨大，因此医学界一直在持续努力，尽可能规范化的处理。对肺结节的规范化管理，一般遵循Fleischner协会的肺结节指南，适用于绝大多数5岁以上人群诊断出来的肺结节(5岁以下人群癌性肺结节很少见)。对于通过每年的低剂量CT筛查出来的肺结节，美国放射学会ACR于年在Fleischner协会肺结节指南的基础上发布了LUNG-RADS分类系统，以规范这类肺结节的处理。
其实这两个指南并没有本质性的不同，LUNG-RADS也是基于Fleischner协会肺结节指南建立的，可以认为LUNG-RADS是对特定人群的一种特定解读而已：
Fleischner协会的肺结节指南，适用于绝大多数5岁以上所有人群（含肺癌低风险、高风险、中等风险人群）诊断出来的肺结节。LUNG-RADS适合低剂量CT筛查的肺结节，而需要每年接受低剂量肺癌筛查的人群是肺癌高风险人群（满足年龄在55岁以上，过往0包年的吸烟史等要求）。关于肺癌低剂量CT筛查可阅读此前文章深度解析肺癌早期筛查的是与非。
LUNG-RADS不仅适用于不同专业医生间的沟通，也适用于医患、以及患者和患者之间沟通。类似于肺癌TNM分期将肺癌分为I/II/III/IV期一样，LUNG-RADS根据风险的不同将肺结节分类为0-4类，便于沟通、理解和对比。所以说LUNG-RADS是一种特定的解读。
Fleischner协会的肺结节指南从年发布至今已有10多年的时间，期间根据多个大型临床研究的结果进行了几次版本的修订，以更加符合临床的发现和需求。LUNG-RADS目前只发布了一版，医院相对较少，需要进一步前瞻性验证。
目医院和中心在低剂量CT筛查中已经采用了LUNG-RADS分类系统。如果医院接受低剂量CT筛查，可能发现自己得到的CT报告用的描述体系都是不一样的，无需为此而焦虑，关键还在于医生水平以及是否采用了高分辨率薄层CT。
对低剂量CT筛查的评估，如果采用LUNG-RADS报告上会出现LUNG-RADS这几个字，但是不采用LUNG-RADS分类系统的在报告上是不会出现Fleischner指南这一类的字眼的。
肺结节处理原则：Fleischner协会年肺结节指南
Fleichner指南是广泛使用的肺部结节指南。年Fleischner协会发布了实性结节管理指南，在年发表了关于亚实性结节的单独指南。自那时以来，就不断有可用的新的信息了，因此专家会根据最新的证据和多年积累的经验来修订指南，以反映目前对结节管理的看法。
Fleischner协会年肺结节指南已经考虑到了来自多个大型研究的新数据，例如美国国家肺筛查试验（NLST）的新数据，比利时-荷兰肺癌筛查试验（NELSON），国际早期肺癌行动计划（iELCAP），加拿大早期发现肺癌研究（PanCan）和不列颠哥伦比亚癌症结构筛查试验（BCCA）。这些新的准则代表了Fleischner协会的共识，结合了国际多学科团队的专家意见，包括胸部放射科医师，肺科医生，外科医生，病理医生和其他医学专家的意见。
Fleischner肺结节管理指南：
Fleischner指南适用于偶发性结节，根据具体的建议对结节进行处理。
Fleischner指南不适用于年龄小于5岁、免疫功能低下感染风险很高的患者或已确诊为癌症的患者。在这些患者中，治疗应基于特定的临床情况。此外，因为肺癌在5岁以下的儿童和成人中是罕见的，这个指南对于这些患者是不合适的。当年轻患者遇到偶发性结节时，应基于个案进行管理决策，整体而言在这个群体中因感染而出现肺部结节的可能性远远大于肺癌，对这类人群要尽量避免CT滥用以降低辐射致癌、致畸的概率。
对于肺癌低剂量CT筛查的结果解读，推荐遵循美国放射学会的LUNG-RADS分类系统。医院在低剂量肺癌CT筛查结果时已采用LUNG-RADS，医院在评估低剂量CT筛查结果时还没有采纳这一分类系统。
对比此前版本，年Fleichner肺结节指南的主要处理策略调整：
指南提出了一些有助于区分良性和恶性结节的特征。然而，良恶性疾病在影像形态学上有相当大的重叠，往往不能给出明确的答案，定性到底是良性还是恶性。因此，CT影像随访是一种常用的策略。年版本调整的目的是尽量减少不必要的后续影像检查，并给予医生和患者更大的自由裁量权。
对于实性结节，将需要常规随访的结节大小的最小阈值增加至6毫米，并且对于稳定的结节推荐接受较少的随访检查。
推荐将一个时间范围（例如-6个月之间）作为随访间隔，而不是精确的时间段（例如个月）。做出这种变化，是认识到确定风险的多个因素并不能很容易地纳入一张汇总表中，并给放射科医师、临床医生和患者更大的自由裁量权来适应个体的风险因素和处理的偏好（更积极vs.更保守）。
对于亚实性结节，在初次随访前建议等待更长的时间，且将随访的总时长延长至5年。
实性和亚实性结节的指南已被合并在一个简化表中，并针对多发性结节提供了具体的建议。
备注：指南要求肺结节随访尽可能采用高分辨率薄层CT（层厚≤1.5毫米），因为实性结节在厚层CT上也可能由于部分容积效应表现为磨玻璃密度，造成误诊。这在肺结节需要的高分辨率薄层CT检查中有过详细介绍。
Fleischner协会年肺结节指南
一般建议
所有成人的胸部CT扫描应该重建和归档，连续的薄层CT（1.5mm，通常层厚1.0mm）能准确的表征和测量小的肺结节，强烈推荐常规采集并归档离轴（冠状位和矢状位）的重建系列图像。
CT扫描较厚的时候增加了体积平均，相对于部分实性的形态和脂肪或钙的含量，这有效的排除了能准确表征小结节的结节特性（使得无法识别小结节），从而影响后续的处理原则，冠状位和矢状位序列有助于区别结节和疤痕。这条建议并不局限于偶发性结节的评估或肺癌筛查的结果，肺结节可在任何成人患者中偶然诊断出。如果初始的评估使用层厚较厚的CT扫描进行的，那么患者应该在短期内接受连续薄层CT的随访检查，作为将来比较的基线影像（基线是指初始值或状态，一般是基于基线值对比后续检查结果）。
对胸部进行肺结节CT检查应使用低剂量技术。鉴于CT随访检查的频次，降低辐射剂量的CT扫描技术是特别重要的。可能采用一些低剂量CT扫描技术，包括剂量调节和迭代重建。后续随访检查采用类似的技术以最小化每次随访检查之间的差异性是很重要的，层厚和重建滤波器在这方面是最重要的参数。
这些指南，手动测量的结节大小应该根据长轴和短轴的平均直径，两者都应该在相同的横截面、冠状位、矢状位重建图像中获得（胶片一般只打印给患者横断面图像）。哪个位面图像显示出的尺寸最大，就用哪个位面的图像。测量应用电子卡尺或半自动方法，应四舍五入到最近的整毫米。
自以来，Fleischner协会推荐使用长轴和短轴的平均值，因为这能更准确地反映肿瘤的三维体积。对于较大的结节和大于10毫米的肿块，通常是适当的记录长轴和短轴的值，在确定肺癌的临床分期中用长轴的尺寸来决定T分期，并作为肿瘤对治疗反应的一个标准。大小测量应被四舍五入到最接近的整毫米值。测量大小时不推荐使用毫米分数（即用整数例如6毫米，而不是5.8毫米），因为使用毫米分数意味着可以在实践中实现更高精确度—而这是不现实的。因此，在这些指南中大小阈值（6毫米）对应于四舍五入到5毫米或更小的结节。
作为手动测量的替代，可以使用自动或半自动体积测量，他们的优势在于比手工技术更具有可重复性。体积阈值立方毫米和立方毫米用来代替线性测量中的6毫米和8毫米的阈值。然而，容量基本上是依赖于具体的应用软件。为此，用容积的测量来评估结节的增长应根本相同的软件版本进行（再次强调在同一个具备高分辨率薄层CT的医院接受随访或筛查的必要性）。目前Fleischner协会正在准备一个单独的白皮书以体现对结节测量的更全面的建议，包括对技术和观察者（放射科医生/胸外科医生等）的相关影响因素。
在确定肺结节可能的生长或稳定时，医生应该始终需要检查先前的影像学资料进行对比。影像对比应该包括最早的影像资料和最近的资料。要注意的是，扫描技术的差异，例如此前影像检查使用的是厚层CT而不是薄层CT，可能使得比较不那么准确，特别是对于小结节；因此，常规使用连续薄层CT重建和归档是非常重要的。
实性肺结节的处理原则建议：击看清晰大图
对风险的评估参考ACCP的标准，文中所说的高风险包括了下图的中等风险（5%–65%风险）和高风险（65%风险）类别。
1、单个实性肺结节的建议
对于低风险患者，小于6毫米的实性结节（5毫米或更小）不需要常规随访。在临床低风险的小结节中，缺乏和癌症概率相关的直接证据。然而，对吸烟者或近期才戒烟的人群，有充足的关于癌症风险的证据，并曾在肺癌筛查项目的背景下进行过研究。在那些从不吸烟的年轻肺结节患者中，患者罹患癌症的风险明显更低，在实性肺结节患者中，在美国这些低风险人群的相对患癌风险系数是重度吸烟患者的0.15。鉴于实性结节小于6毫米的高风险患者癌症风险的平均值小于1%，认为低风险患者患癌风险更低是合理的假设。
实性结节小于6毫米的所有患者（包括高风险患者）都不需要接受后续常规影像随访；然而，对于一部分小于6毫米但形态可疑、或位于肺上叶、或同时具备这两个特性的实性肺结节，也可以考虑在12个月后接受影像随访。这次修订的指南对于需要常规随访的实性结节的起始阈值大小增加到了6毫米。这种变化是因为几个肺癌筛查试验的数据都表明在小于6毫米的结节癌症风险小于1%，即使在高风险患者中也是小于1%。另一方面，形态可疑，肺上叶的位置，或两者都具备，可能将患癌症的风险从小于1%增加到1%–5%；因此，根据患者的其他合并症和偏好，可以考虑在12个月后随访。这种情况不推荐进行更早期的随访（例如在6个月后随访），因为经验表明，这么小的结节，即使是恶性，很少在12个月内进展，但如果接受更早期的随访（例如6个月），检查结果大概率会显示结节无明显变化，而这可能提供了虚假的安慰。当然也有一些例外，例如某些患者在初始CT扫描结果技术上不理想（例如CT扫描不是高分辨率薄层CT），可以考虑通过更早期的随访获得高质量的薄层CT基线影像，或某些非常紧张的患者，可以考虑通过更早期随访的稳定证据来获得心理上的安慰。
对于大小在6–8毫米的单个非钙化结节，对低风险患者的临床建议是根据结节的大小、形态、以及患者的偏好在6-12个月之间进行初始影像随访。在许多情况下，一次随访检查就足够了。如果形态可疑或稳定性不确定，那么在初始随访后，可能还需要在6-12个月内再次接受进一步的影像随访。这一类肺结节是恶性肿瘤的风险是非常低的，并不是所有的实性结节都需要传统的2年随访。可以认为此前指南中2年的后续随访的推荐是过时的，新的证据表明6-8毫米的实性结节不需要长达2年的随访。
2年随访推荐是基于早期研究厚层CT或胸部X光，而不是基于薄层CT的研究，
2年随访的推荐是在确认实性和亚实性结节之间的重要差异前给出的（年发布了亚实性结节的指南，进一步区分了实性和亚实性结节的差异）。
虽然报道一些实体肿瘤生长得非常缓慢，大小增加一倍的时间超过天，未能在长达2年的时间内显示出明显的生长，但这些报告是基于厚层CT图像和胶片进行的分析和评估。最近的研究已经证实了实性结节两年的稳定性（即2年都不生长）在良性评价上的可靠性，取决于患者的风险因素，结节形态，测量的准确度，选择更短或更长的后续随访期都可能是合适的。因此，如果结节是准确测量和明确稳定的，在12–18个月随访后明确显示良性形态的结节，建议可选择停止随访，但对于亚实性结节，建议更长期的随访。
对于大小在6–8毫米的单个实性非钙化结节，对高风险患者的临床建议是在6～12个月接受初次影像复查随访，然后在18～24个月再次接受随访。这个建议是根据几个肺癌筛查试验的数据，尤其是PanCan，BCCA和NELSON试验，这些试验估计这个尺寸范围内的结节是恶性肿瘤的平均风险约0.5%-2%。同理，精确的随访时间间隔可以根据个人的风险因素和偏好而调整。如果一些患者结节的稳定性仍不确定，进一步的影像监测随访可能是必需的；然而，两次影像随访检查应该足以排除大多数结节中的生长。
对于单个直径大于8毫米的实性非钙化结节，可以考虑个月的随访—PET/CT，或组织活检取样，或接受PET/CT以及活检取样；根据结节的大小、形态、患者合并症和其他因素，上述三个选择中的任何一个都可能是适合的。虽然根据结节的位置和形态，大于8毫米单个结节的平均患癌风险大约只有%，但某些患者可能有更高的风险。当结节变大，形态变得更加明显，处理的原则应该主要由结节的外观决定，而不是由单独由结节大小决定。
测量CT值在实性结节可帮助确定钙化或脂肪的存在，其中有很大的诊断意义。
2、多发性实性结节的建议：
对于多个直径小于6毫米的实性非钙化结节，不推荐常规随访。这个尺寸大小的结节在日常临床中经常遇到，通常是良性的。他们经常代表从以前的感染中愈合的肉芽肿（尤其是在地方性真菌感染的地区）或肺内淋巴结。高风险的患者，可考虑在12个月后接受一次随访检查。
请注意，本建议假设没有任何已知的癌症或可能怀疑的原发肿瘤，这些可能是转移的来源，因此本建议不适合上述患者。对于有感染临床证据的患者，免疫功能低下的人，应该考虑活跃的感染，短期内随访可能是合适的。
多发性实性非钙化结节，如果其中至少一个结节的直径在6毫米或更大，建议在约–6个月进行CT影像随访，取决于对风险的预计，可在18–24个月接受第二次CT扫描随访（第二次随访可选）。如果存在一个更大的或更可疑的结节，应该遵循此前讲述的单个结节的处理原则。在这种情况下，癌症转移仍然是一个首要的考虑，特别是当结节的分布主要在外周和/或较低的位置，和当多个结节的大小差别较大时（图8）。在大多数情况下，转移将在个月内明显的生长。NELSON试验对多发性结节内容的分析显示，当结节总数从1增加到4时，原发性癌症的风险增加，但当结节数目增长到5个或更多时，癌症的风险降低，其中大部分可能是之前的肉芽肿性感染所致。
多发性结节中占主导地位的结节应指导总体处理原则；然而，在后续随访图像中也应该监控额外的结节。在这种情况下，主导结节指的是最可疑的结节，这有可能不是最大的结节。
亚实性肺结节的处理原则建议：击看清晰大图
1、单个的纯磨玻璃结节GNN
对于直径小于6毫米（直径5毫米和更小）的纯磨玻璃结节，不推荐常规随访。由于小于6毫米的磨玻璃结节的患病率很高，不建议在每个患者中进行后续的CT扫描随访。然而，这并不排除对某些选择的亚实性结节患者（包括那些纯磨玻璃结节或部分实性类型）进行后续CT随访，这包括结节接近6毫米大小、具有可疑的形态或其他危险因素。年版本中对该条建议做了略微修改，对高危患者提供了选择：在第2年和第4年分别接受后续CT随访。这反映的是来自亚洲人群的数据，这些数据表明多达10%的纯磨玻璃结节可能会生长，将近1%的可能发展为腺癌。然而，在所有患者中只有不到1%的恶性转化率这一发现，是对绝大多数这些纯磨玻璃结节采取保守处理方案的强有力支持证据。
对于6毫米或更大的纯磨玻璃结节，建议在6～12个月进行后续CT扫描随访，然后在5年内每2年接受一次CT随访。老版本建议在个月进行初始随访，这一建议已经改变为6-12个月进行初始随访，因为更早期随访不可能影响这些特性较为惰性的结节的结果。
迄今为止，许多报告表明，6毫米或更大的纯磨玻璃结节可以安全地随访5年，通常情况下磨玻璃结节平均需要～4年来建立生长，或少数情况下会被诊断为一个进展中的浸润性癌。
Yankelevitz等人最近提供了进一步的证据，支持对这些病变采取保守监测，他们描述了一个大规模肺癌筛查研究，在个基线研究中识别出了个（4.2%）纯磨玻璃（非实性）结节。从这个纯磨玻璃结节中，总共有7个结节随后被证明是腺癌。从基线研究到治疗的中位时间为19个月，19个（26%）发展出实性成分的对应中位时间是25个月。全部恶性结节都证实为I期肺癌，总生存率为%。
虽然这些报道代表了对纯磨玻璃病变采取保守的办法的有力证据，但仍然推荐在6个月接受初始随访，尤其是那些被报道为存在着进展的危险因素的结节：这包括更大的结节，特别是直径大于10毫米，以及存在着泡状透亮影的结节。
特别令人
