副肿瘤神经综合征(PNS)是指由肿瘤继发的自身免疫反应而导致周围、中枢、自主神经系统受累的临床综合征,若边缘叶系统受累则称为副肿瘤性边缘叶脑炎。在PNS患者脑脊液或血清中可发现肿瘤神经抗体,抗Hu是其中的一种特异性抗体。
1病例资料患者,女,50岁,主因头晕14d,右侧肢体麻木11d,记忆力减退7d于年12月1日入我院。患者14d前出现头晕,呈头部昏沉感,无肢体活动障碍及言语不利,无大小便失禁及抽搐,症状持续存在,未予重视。11d患者出现右侧肢体麻木,伴左侧颜面部多汗,右侧颜面部无汗,无肢体无力、言语不利,上述症状呈阵发性,持续时间不详。
医院,查颅脑CT示:双侧基底节区可疑腔隙性脑梗死灶。颅脑核磁:1.颅脑MRA未见异常;2.右侧颞叶深部海马区信号稍高(图1),给予患者“阿司匹林及活血药物治疗”(具体不详),患者右侧肢体麻木较前有所好转。7d前患者出现记忆力减退,主要表现为近事记忆力减退,常将日常所做的事和常用的物品遗忘,为求进一步诊治而来我院。
发病以来,精神、饮食、睡眠可,体重无明显变化。既往:“非萎缩性胃炎”病史1个月,未正规诊治。
入院后查体:血压/90mmHg,意识清楚,言语流利,记忆力减退,余神经系统查体未见明显异常。
入院后化验回报:血常规:血小板计数.5×/L,单核细胞百分比10.57%,余正常;肾功:肌酐41.45μmol/L,余正常;心肌三项、凝血四项、D-二聚体、电解质、随机血糖、肝功能、血脂、心肌酶谱、血同型半胱氨酸、尿常规、便常规、血沉、C-反应蛋白、抗核抗体谱、安卡均正常。腰穿检查,脑脊液压力mmH2O,脑脊液化验回报:常规:细胞总数×/L,白细胞数29×/L,红细胞数×/L,单核细胞2%,小淋巴细胞80%,嗜中性粒细胞18%,需氧培养无菌生长;生化:蛋白0.60g/L,余正常;墨汁染色阴性,未发现抗酸杆菌;革兰染色未发现细菌;癌胚抗原阴性。肿瘤标记物:NSE20.20ng/ml,CYFRA21-13.87ng/ml,余正常。
胸部CT示:双肺局限性肺气肿,双肺间质性改变。请呼吸科会诊,结合患者病情,暂无特殊处理。患者出现一过性发热,无咳嗽、咳痰等不适,复查血常规示:WBC11.11×/L,LY11.59%,EO%0.%,NE%80.8%,余正常。患者血象高,有间断发热,考虑存在细菌感染,给予抗感染治疗。
医院血液标本化验结果示:血Hu阳性,余正常;脑脊液标本结果示:脑脊液Hu阳性,WBC0/0.5ml,淋巴细胞百分比90%,激活淋巴细胞阳性。
部CT示:胃底部管壁增厚,建议增强扫描;左肺下叶异常密度影。因患者病情复杂,医院查找相关肿瘤病灶以明确病因。
医院查全身PET-CT示:1.气管隆突下(7区)、左肺门(11L区)代谢增高淋巴结,恶性病变可能性大,不除外为转移性;左肺下叶前内基底段代谢增高微结节,亦考虑恶性,不除外为原发灶可能;2.双肺小叶中心性肺气肿,左肺上叶前段胸膜下陈旧性细索条影;3.双侧鼻咽部轻度炎性病变;4.脑代谢未见明显异常;5.部分椎体退行性变;头、颈、胸、腹及盆腔其余部位PET/CT显像未见异常。
PET-CT提示:肺小细胞肺癌(T1N2M0ⅢA期局限期)。见图2。
2讨论抗Hu抗体属于多克隆IgG抗体,其靶抗原是神经元细胞核中的蛋白,该蛋白是RNA结合蛋白,在mRNA编码蛋白质中起重要作用[1]。在正常状况下,主要在后根神经节的感觉神经元和小脑浦肯野细胞中表达,病理状况时在肿瘤患者中表达[2]。
对于PNS的诊断,抗Hu抗体检测有非常高的敏感性(80%)以及特异性(95%)[3,4]。依据国际上普遍认可的Graus诊断标准[5],若患者临床症状为经典的临床综合征,只要检测到抗Hu抗体为阳性,不管是否发现肿瘤,都可以诊断为PNS。
本病例中,患者内50岁女性,以头晕起病,右侧肢体麻木,记忆力减退,头颅MRI可见右侧颞叶深部海马区信号稍高,检测到血清及脑脊液抗Hu抗体阳性,因此可确诊为副肿瘤性边缘叶脑炎。
PNS比较少见,在肿瘤患者中的发病率1%[6]。但一些特殊肿瘤,如小细胞肺癌,PNS的发生率会明显增高,3%～5%的小细胞肺癌患者会有PNS表现[7]。有研究通过调查上百例抗Hu抗体阳性的PNS患者,约71%患者先出现的神经系统症状,之后才发现肿瘤,平均时间间隔为6.5个月,有的患者甚至出现神经系统症状5年后仍未发现肿瘤[8]。
可以引起抗Hu抗体阳性的肿瘤中最常见的是肺癌,特别是小细胞肺癌。有调查显示,在合并有副肿瘤综合征的小细胞肺癌患者中,只要检测到阳性的抗神经元抗体,基本上都是抗Hu抗体[9]。所以,对于考虑诊断为PNS的患者进行相应抗体的检测,有助于PNS的诊断,从而有助于早期发现肿瘤。但是仍有50%的PNS患者副肿瘤抗体表现为阴性[10],所以具有PNS常见临床表现时,即使相关抗体阴性,也不能排除肿瘤,仍需要进行肿瘤的筛查及长期随访。
当前对于PNS的治疗包括对原发肿瘤的治疗,以及对PNS本身的治疗。有学者对63例PNS患者进行观察和随访,发现通过治疗原发肿瘤,能够显著改善患者的预后状况[11]。然而也有文献报道,对PNS患者进行免疫治疗,可以尽快稳定患者神经系统症状,并且可以改善神经功能缺损[12]。
本病例患者间断化疗,目前无头晕、肢体麻木等症状,记忆力减退好转,无其他不适,一般情况可,患者定期复查,目前为止未发现转移病灶。
根据本病例患者的特点,我们应提高对于副肿瘤性边缘叶脑炎的认识。若患者诊断为抗Hu抗体阳性副肿瘤性边缘叶脑炎,在普通CT未明确肿瘤的情况下,应进一步查PET-CT寻找肿瘤证据。对于未发现肿瘤者仍应密切随诊和复查,以防漏诊或误诊。
参考文献[1]SentisMadridH,VegaBoadaF.Paraneoplasticsyndromesassociatedwithanti-Huantibodies.IsrMedAssocJ,,3:94-.
[2]?任海涛,赵燕环,关鸿志,等.抗Hu抗体检测在神经系统副肿瘤综合征诊断中的临床意义.中国神经免疫学和神经病学杂志,,18:-.
[3]DalmarJ,HenryMF,RichardJG,etal.Detectionoftheanti-Huantibodyintheserumofpatientswithsmallcelllungcancer:aquantitativeWesternblotanalysis.AnnNeurol,,27:-.
[4]MolinuevoJL,GrausF,SerranoC,etal.Utilityofanti-Huantibodiesinthediagnosisofparaneoplasticsensoryneuropathy.AnnNeurol,,44:-.
[5]GrausF,DelarrreJY,AnroineJC,etal.Re
